Năm 1823, làm điển bộ (bí thư ở nội điện), năm sau thăng Tu soạn, rồi thừa chỉ ở Nội các, hai năm sau thăng Thị độc, Thị giảng học sĩ (1827), rồi Hồng lô tự khanh (1831). Năm 1832, sung phái bộ sang Trung Quốc thương lượng về quan hệ thương mại. Năm 1835, được cử vào Gia Định cùng Trương Minh Giảng tổ chức lại việc khẩn hoang. Năm 1840, được bổ Tuần phủ Nam – Ngãi trông coi việc bố phòng cửa biển Đà Nẵng, thăng Tham tri bộ Công. Năm 1844, vua Thiệu Trị cử ông làm Tỏng đốc An – Hà (An Giang và Hà Tiên), rồi Tổng đốc Long – Tường (Vĩnh Long và Định Tường). Năm 1853, làm Kinh lược sứ Nam Kỳ.

Ngày 01/9/1858, tàu chiến Pháp – Tây Ban Nha dưới quyền chỉ huy của Rigault de Genouilly nổ súng, đánh chiếm Đà Nẵng. Quân và dân ta đã anh dũng chiến đấu, ngăn bước tiến của giặc. Đô thống Lê Đình Lý trúng đạn, sau đó hy sinh. Vua Tự Đức điều Nguyễn Tri Phương, võ tướng số một của ta lúc đó, đang làm Kinh lược sứ Nam Kỳ ra làm Tổng thống quân thứ Quảng Nam. Ông đã bố trí lại lực lượng phòng thủ và đề ra phương thức tác chiến phù hợp với tương quan lực lượng giữa ta và địch lúc bấy giờ. Ông chủ trương tránh những mũi tiến công chính diện của địch, mà bao vây, đánh chặn địch ở mé ngoài, liên tục phục kích tiêu hao địch, làm vườn không nhà trống, cô lập địch với dân.

Thực tế những diễn biến tình hình quân sự ở Đà Nẵng sau đó đã minh chứng tài thao lược, và chiến thuật đánh địch của ông là hợp lý, đúng đắn. Đầu tháng 2-1859, Rigault de Genouilly buộc phải chuyển hướng tiến công vào Gia Định. Tháng 7-1860, Nguyễn Tri Phương lại được sung chức Gia Định quân thứ, Thống đốc quân vụ. Trong trận đánh ngày 25/10/1861, người em ruột của ông, Tán lý Nguyễn Duy tử trận, còn ông bị thương, đại đồn Chí Hòa thất thủ. Ông bị giáng chức lần nữa xuống làm Tham tri, sau đó được Tự Đức cho khôi phục hàm Binh bộ Thượng thư Đổng nhung quân vụ Biên Hòa.

Năm 1862, Nguyễn Tri Phương được cử ra làm Tổng thống quân vụ Hải An. Năm 1871, được điều về kinh, giữ chức Lại bộ Thượng thư. Tháng 7-1872, vì ở đất Bắc, giặc giã quấy nhiễu nhiều nơi, vị tướng tài ba này một lần nữa lại được cử làm Bắc Kỳ Khâm mạng Tuyên sát đổng sức đại thần thay vua để xử lý việc quân.

Ngày 19/11/1873, Francis Garnier theo lệnh của Soái phủ Nam Kỳ đánh úp thành Hà Nội và chỉ sau mấy giờ thì hạ được thành. Con trai ông, phò mã Nguyễn Lâm, trúng đạn chết tại trận, còn ông bị trọng thương. Giặc Pháp đưa ông xuống tàu để cứu chữa, nhưng ông khẳng khái từ chối. Chúng đem thuốc băng bó, ông giật đi, vứt bỏ, chúng đưa thức ăn vào miệng, ông đều phun ra, không chịu nuốt, mà nói rằng:”Bây giờ nếu ta chỉ gắng lây lất mà sống, sao bằng thung dung mà chết vì việc nghĩa”. Sau đó, ông tuyệt thực gần một tháng và mất ngày 1 tháng 11 năm Quý Dậu (20/12/1873).

Ghi nhận những đóng góp của ông, chính quyền thành phố Đà Nẵng đã quyết định đặt tên một con đường mang tên Nguyễn Tri Phương dài 2.410m, rộng 16m, nối đường Điện Biên Phủ với đường Trưng Nữ Vương.

Cổng TTĐT thành phố